ASCO 2022
Avances en el tratamiento del tumor del estroma grastrointestinal avanzado

 

Autores

1Departamento de Patología, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA
Inga-Marie Schaefer MD
@im_schaefer

2 Departamento de Cirugía, Universidad de Pensilvania, Filadelfia, PA
 Ronald P. DeMatteo , MD, FACS2
@DeMatteoRon

3 Programa de Investigación Traslacional del Sarcoma, Vall d’Hebron Institute of Oncology, Barcelona,​​España
4 Departamento de Oncología Médica, Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona, ​​España
César Serrano, MD, PhD3,4
@DrCeSarcoma

RESUMEN

El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es la neoplasia maligna más común de origen mesenquimal y un modelo clínico y biológico convincente para el desarrollo racional de agentes molecularmente dirigidos. Esto se debe a que la mayoría de los GIST se deben a mutaciones de ganancia de función en los receptores tirosina quinasa KIT o PDGFRA. Las mutaciones específicas de los GIST circunscriben subgrupos moleculares bien definidos que deben determinarse durante el diagnóstico para guiar el tratamiento clínico, incluidas las decisiones terapéuticas. La cirugía es la piedra angular del tratamiento en la enfermedad localizada y también puede ser clínicamente relevante en el entorno metastásico. La combinación y la secuencia correctas de los agentes dirigidos y los procedimientos quirúrgicos mejoran los resultados de los pacientes con GIST y deben discutirse individualmente dentro de los equipos multidisciplinarios de expertos. Todos los fármacos actualmente aprobados para el tratamiento de los GIST se basan en inhibidores de la tirosina quinasa disponibles por vía oral y dirigidos a la activación oncogénica de KIT y PDGFRA. Aunque el imatinib de primera línea consigue un notable control prolongado de la enfermedad, el beneficio de las líneas de tratamiento posteriores es más modesto. Las nuevas estrategias terapéuticas se centran en superar la heterogeneidad de las mutaciones secundarias de KIT o PDGFRA y en proporcionar una inhibición más potente de las mutaciones específicas que suponen un reto. Este artículo revisa el conocimiento y el tratamiento actuales de los GIST, haciendo hincapié en los avances recientes.

APLICACIONES PRÁCTICAS

El diagnóstico basado en la morfología con pruebas inmunohistoquímicas y pruebas genéticas moleculares auxiliares se recomienda para la preparación del diagnóstico del tumor del estroma gastrointestinal (GIST).

La terapia neoadyuvante se utiliza en el caso de un GIST primario muy grande o en una localización anatómica difícil para facilitar la resección quirúrgica y minimizar el sacrificio de tejido normal.

La cirugía se realiza en pacientes seleccionados con GIST metastásico después del tratamiento con un inhibidor de la tirosina quinasa y puede prolongar la supervivencia sin progresión.

Recientemente se han aprobado dos nuevos fármacos para el tratamiento de los GIST: ripretinib para pacientes con GIST irresecable y/o metastásico después de la progresión a imatinib, sunitinib y regorafenib; y avapritinib, el primer agente terapéutico eficaz entre los pacientes con GIST que albergan la mutación primaria PDGFRA D842V, un subconjunto con enfermedad anteriormente multirresistente.

Determinar los subtipos moleculares de GIST para adaptar el tratamiento y fomentar la medicina personalizada sigue siendo fundamental en esta enfermedad.

En esta revisión, abordamos en primer lugar el estado de la técnica de diagnóstico de los tumores del estroma gastrointestinal (GIST), con especial atención a las pruebas inmunohistoquímicas y genéticas moleculares auxiliares que permiten la subclasificación en subtipos genómicos y la toma de decisiones de tratamiento informadas. A continuación, ofrecemos una actualización de las indicaciones cambiantes de la cirugía en el tratamiento de los GIST localmente avanzados y metastásicos. Por último, exploramos en detalle el papel de los inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de nueva generación, como avapritinib y ripretinib, para el tratamiento de los GIST localmente avanzados y metastásicos.

ACTUALIZACIÓN SOBRE EL PAPEL DE LAS TÉCNICAS PATOLÓGICAS AUXILIARES EN LA OPTIMIZACIÓN DE LA TERAPIA DIRIGIDA PARA EL TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL

Tumor del estroma gastrointestinal Origen, epidemiología y presentación clínica

El tumor del estroma gastrointestinal es la neoplasia de origen mesenquimal más frecuente1, con una incidencia anual de aproximadamente 6.000 casos en Estados Unidos. La mayoría de los casos se deben a mutaciones oncogénicas de la tirosina quinasa KIT2 o PDGFRA3; un subconjunto de casos se debe a mecanismos alternativos, que incluyen la inactivación del NF14 o de los genes que codifican las subunidades de la succinato deshidrogenasa (SDH) (Fig. 1).6 Aunque la mayoría de los GIST se producen de forma esporádica en adultos de mediana edad, con una edad media de 60 a 65 años1, una minoría puede encontrarse en niños y adultos jóvenes, donde pueden surgir como parte de la tríada no hereditaria de Carney7  (que incluye paraganglioma y condroma pulmonar) o del síndrome de Carney-Stratakis autosómico-dominante (junto con paragangliomas) con mutaciones de subunidad SDH en la línea germinal que predisponen a ello8,9. A pesar de la propensión a la multifocalidad y a la diseminación linfática, los GIST deficientes en SDH suelen seguir un curso clínico más indolente en comparación con los GIST mutantes en KIT/PDGFRA10.

FIGURA 1.Frecuencia de subtipos moleculares de tumores del estroma gastrointestinal
Abreviatura: SDH, succinato deshidrogenasa.
Adaptado de Schaefer et al. 6

Desde su reconocimiento como un tipo distinto de «tumor del estroma gastrointestinal «11 y el descubrimiento de su origen en el linaje de las células intersticiales de Cajal12 en la década de 1990, se han realizado avances que han dado forma sustancial a la preparación del diagnóstico, han perfeccionado la subclasificación y la evaluación del riesgo, y han mejorado el tratamiento clínico. El diagnóstico basado en la morfología con pruebas inmunohistoquímicas junto con la evaluación genética de los marcadores moleculares se considera ahora el estándar de oro para el diagnóstico de los GIST. A continuación, ofrecemos una visión general del diagnóstico histopatológico de GIST y de los biomarcadores clave que ayudan a distinguir los subtipos genómicos de GIST con implicaciones cruciales para el pronóstico y la terapia.

Diagnóstico histopatológico de tumor del estroma gastrointestinal

Los tumores del estroma gastrointestinal suelen presentarse como una masa submucosa o subserosa claramente delimitada en el estómago (60%) y el intestino delgado (25%), y con menor frecuencia surgen en el colon, el recto, el esófago, el mesenterio y el epiplón.13. Presentan una citomorfología fusiforme (70%), epitelioide (20%) o mixta (10%)14. Los GIST asociados a la neurofibromatosis tipo 1 tienen una predilección por la localización intestinal, la morfología fusiforme y la multifocalidad4, mientras que los GIST con deficiencia de SDH se localizan casi siempre en el estómago, presentan una arquitectura multilobular o plexiforme única y muestran una morfología epitelioide o mixta, pero prácticamente nunca una morfología de células fusiformes pura15.

El papel de la inmunohistoquímica

KIT se expresa en el 95% de los GIST, DOG-1 en el 98%, PDGFRA en el 80% y CD34 entre el 70% y el 80%, y la expresión de SDHA y SDHB se mantiene generalmente, con la excepción de los GIST deficientes en SDH14,16 (Fig. 2). Estos últimos se caracterizan por mutaciones de pérdida de función de SDHA, SDHB, SDHC o SDHD (que representan aproximadamente el 80% de los casos) o por la metilación del promotor de SDHC (SDHC «epimutado», que representa aproximadamente el 20% de los casos), todo lo cual conduce a la inactivación del complejo SDH. La pérdida de la función de cualquiera de estas subunidades de SDH conduce a la pérdida de la expresión de SDHB por inmunohistoquímica17, que es un marcador útil para el GIST con deficiencia de SDH en el entorno de diagnóstico de rutina (Fig. 2). La pérdida adicional de expresión de SDHA por inmunohistoquímica se observa en el subgrupo de GIST con mutaciones que inactivan SDHA15. Aunque se desconoce el mecanismo, los GIST deficientes en SDH expresan KIT17 activado 17 (Fig. 2).

FIGURA 2.Marcadores inmunohistoquímicos en el estudio diagnóstico del tumor del estroma gastrointestinal
(A–C) Ejemplo de un GIST mutante en KIT con morfología típica de células fusiformes (A) y expresión fuerte y difusa de KIT (B) y PERRO-1 (C). (D–F) Por el contrario, un GIST mutante en PDGFRA muestra una morfología epitelioide (D) y una expresión débil de KIT (E), pero una tinción fuerte y difusa para PDGFRA (F). (G–I) Ejemplo de un GIST deficiente en SDH caracterizado por morfología epitelioide (G), fuerte expresión de KIT (H) y pérdida de expresión de SDHB en células tumorales (I), mientras que se conserva la expresión de SDHA (I, recuadro) , sugestivo de una mutación subyacente que inactiva SDHB , SDHC o SDHD
Abreviaturas: GIST, tumor del estroma gastrointestinal; SDH, succinato deshidrogenasa.

Estratificación del riesgo del tumor del estroma gastrointestinal primario localizado

Aproximadamente el 30% de los GIST desarrollan metástasis. Por lo tanto, la predicción precisa del potencial metastásico basada en la evaluación histopatológica de las muestras de resección es crucial para identificar el subconjunto de pacientes con GIST localizados que tienen un alto riesgo de recaída, ya que en última instancia se beneficiarían del TKI imatinib adyuvante. El primer sistema de estratificación fue introducido en 2002 por Fletcher et al18 y se basa en el tamaño del tumor y la tasa mitótica para clasificar los GIST en categorías de muy bajo, bajo, intermedio y alto riesgo.

En 2006, Miettinen y Lasota19 introdujeron un esquema de estratificación de riesgo modificado que incluye el sitio anatómico como un tercer factor independiente y que ha dado lugar a los criterios del Instituto de Patología de las Fuerzas Armadas y a los criterios de riesgo de la Red Nacional Integral del Cáncer20 , que predicen de forma fiable el riesgo de progresión en los GIST (Tablas 1 y 2). Sin embargo, estos enfoques convencionales de estratificación del riesgo no se aplican al subtipo distintivo de GIST deficientes en SDH, donde se ha demostrado que no predicen la progresión de la enfermedad10. Concretamente, entre el 60% y el 80% de los pacientes con GIST deficientes en SDH desarrollaron metástasis a distancia, independientemente de la categoría de riesgo, y aún quedan por desarrollar sistemas de estratificación que predigan con mayor precisión el riesgo de progresión y la supervivencia de los pacientes con GIST deficientes en SDH10.

TABLE 1. Overview of the Armed Forces Institute of Pathology19 Criteria for Risk Assessment in Gastrointestinal Stromal Tumor

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TABLE 2. Overview of the National Comprehensive Cancer Network20 Criteria for Risk Assessment in Gastrointestinal Stromal Tumor

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Alteraciones moleculares recurrentes en tumores del estroma gastrointestinal y pruebas genéticas auxiliares

Aproximadamente el 85% de los GIST albergan mutaciones de ganancia de función mutuamente excluyentes de los genes KIT o PDGFRA localizados en 4q12 que codifican receptores tirosina quinasa de tipo III, que conducen a la activación constitutiva de las vías de señalización PI3K/AKT/mTOR y RAS/MAPK. Las mutaciones primarias activadoras de KIT afectan con mayor frecuencia al dominio intracelular de yuxta membrana (exón 11) o al dominio extracelular de dimerización (exón 9), y sólo en raras ocasiones afectan al dominio de unión del adenosín trifosfato (exón 13) o al bucle de activación (exón 17) 2. Las mutaciones primarias del PDGFRA son más comunes en el bucle de activación (exón 18), en particular en el codón 842, y con menos frecuencia afectan al dominio de yuxta membrana (exón 12) o al dominio de unión al adenosín trifosfato (exón 14). Se ha demostrado que el tipo específico de mutación (en particular, el exón 9 de KIT frente al 11; y la mutación puntual del exón 11 de KIT frente a la deleción) predice la sensibilidad a la inhibición terapéutica de KIT con imatinib21,22, como se expondrá más detalladamente. Ciertas mutaciones en la quinasa, como PDGFRA D842V, son resistentes a imatinib, pero pueden responder a TKIs de nueva generación como avapritinib23. Otros impulsores en los GIST de tipo salvaje de KIT/PDGFRA incluyen mutaciones de NF1, PIK3CA, BRAF o RAS o fusiones que afectan a NTRK3, que activan de forma constitutiva las mismas vías de señalización descendentes que suelen ser activadas por KIT o PDGFRA24 . Sobre la base de estos conocimientos, la identificación del tipo de mutación subyacente puede ser crucial para tomar las decisiones de tratamiento adecuadas para los pacientes con GIST primarios localizados con un riesgo alto (o intermedio) de progresión. Según las directrices de la National Comprehensive Cancer Network25, el genotipado debe realizarse cuando se considere un tratamiento médico. En la actualidad, las pruebas genéticas moleculares en los GIST se llevan a cabo normalmente mediante enfoques de secuenciación de próxima generación dirigidos, que pueden identificar mutaciones activadoras de la tirosina quinasa KIT o PDGFRA, pero también controladores alternativos(Fig. 3) en el subconjunto de GIST que son de tipo salvaje para KIT y PDGFRA, que pueden requerir diferentes estrategias terapéuticas.

 

FIGURA 3. Secuenciación dirigida de próxima generación en casos clínicos de tumor del estroma gastrointestinal

(A) Se detecta una mutación KIT en el exón 11 (c.1667_1672delAGTGGA; p.W557_K558del; fracción alélica 0,29) (flecha) en un GIST gástrico de bajo riesgo. (B) Se encuentra una mutación típica del exón 18 de PDGFRA (c.2525A>T; p.D842; fracción alélica 0.4) (flecha) en un GIST gástrico de bajo riesgo. (C) Se identifica una mutación SDHC inactivante (c.43C>T; p.R15*; fracción alélica; 0,44; pérdida adicional de copias del alelo restante) (flecha) en un paciente joven con GIST gástrico.

Abreviaturas: GIST, tumor del estroma gastrointestinal; SDH, succinato deshidrogenasa.

La progresión de la enfermedad durante el tratamiento con TKI suele ser el resultado de la aparición de mutaciones secundarias en KIT o PDGFRA. Estas mutaciones secundarias suelen localizarse en el bolsillo de unión del trifosfato de adenosina de KIT (exones 13 a 14) o en el bucle de activación (exones 17 a 18) 26 o en el bolsillo de unión del trifosfato de adenosina de PDGFRA (exones 13, 14 y 15) 24.

Aunque se han notificado casos aislados de GIST putativos que albergan reordenamientos del gen NTRK27,28, estos casos parecen ser excepcionalmente raros. Un reciente análisis clínico-patológico, inmunofenotípico y molecular detallado de ocho tumores mesenquimales del tracto gastrointestinal con reordenamientos NTRK sugiere que estos tumores son clínica y morfológicamente heterogéneos, y pocos, si es que alguno, parecen estar relacionados con GIST29 . Además, la tinción falsa-positiva con anticuerpos inmunohistoquímicos pan-TRK puede producirse en tumores no fusionados con NTRK, específicamente en aquellos con diferenciación neural y de músculo liso como los GIST30, lo que sugiere que el cribado rutinario de los GIST en busca de anomalías NTRK no parece indicado. Por lo tanto, sería conveniente utilizar paneles de secuenciación paralela masiva para identificar fusiones NTRK en GIST de tipo salvaje para KIT y PDGFRA, y tinción inmunohistoquímica SDHB conservada31.

Además de las mutaciones iniciadoras de KIT o PDGFRA, que son detectables en formas subcentimétricas de GIST (los llamados «GIST microscópicos [o micro]»), la progresión escalonada de los GIST hasta convertirse en tumores clínicamente relevantes está impulsada por una secuencia de aberraciones adicionales que incluyen la deleción cromosómica de 14q que inactiva el supresor tumoral MAX y conduce a la inactivación transcripcional de p1632,  la deleción de 22q que inactiva el represor de mTORC1 DEPDC533, la deleción de 1p34 , las mutaciones del regulador del ciclo celular35 , la deleción de 15q34, y la inactivación de DMD en el cromosoma X que codifica la distrofina y fomenta la propagación metastásica.36

Los GIST deficientes en succinato deshidrogenasa generalmente carecen de aberraciones genómicas a gran escala, pero pueden mostrar una deleción 1q ocasional, que aparentemente puede dirigirse a la SDHC7,9. Aunque la identificación de estas aberraciones cromosómicas típicas de los GIST mediante métodos de genética molecular o citogenética no tiene relevancia terapéutica inmediata, puede ayudar a confirmar el diagnóstico y proporcionar información adicional para una evaluación refinada del riesgo de progresión34,37

CAMBIO DE INDICACIONES PARA LA CIRUGÍA EN EL MANEJO DEL TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL LOCALMENTE AVANZADO Y METÁSTICO

El papel de la cirugía en los GIST primarios y metastásicos ha evolucionado considerablemente en los últimos 20 años. Aquí destacamos los principios de manejo y los resultados de la cirugía que hemos revisado previamente en detalle en otro lugar38,39 . La evaluación multidisciplinaria que incluye a los oncólogos quirúrgicos, los oncólogos médicos, los patólogos y los radiólogos es necesaria para la mayoría de los pacientes, ya que el tipo, la secuencia y la duración de las terapias son fundamentales para optimizar el resultado. Aunque no hay duda de que el imatinib ha tenido un impacto considerable en los entornos adyuvante y metastásico en los ensayos clínicos de GIST, el beneficio también se demostró recientemente en una gran experiencia retrospectiva de una sola institución40.

Cirugía para el tumor primario del estroma gastrointestinal

Establecer el diagnóstico de GIST puede ser un reto en algunos pacientes, especialmente en aquellos con tumores pequeños. La tomografía computarizada con contraste oral e intravenoso del abdomen y la pelvis suele revelar una masa vascular bien circunscrita que a menudo es exofítica al sitio de origen. La resonancia magnética es particularmente útil en los GIST rectales, pero es menos sensible para demostrar la metástasis peritoneal. La PET con 18F-fluorodeoxiglucosa no es necesaria y debe reservarse para estudios de investigación. Se recomienda la confirmación histológica, pero en ocasiones no se puede conseguir. La biopsia endoscópica guiada por ecografía puede no proporcionar suficiente tejido para confirmar el diagnóstico de GIST, en cuyo caso la sospecha clínica guía la decisión de realizar la cirugía. La biopsia percutánea ya no se utiliza habitualmente y conlleva el riesgo de hemorragia y diseminación del tumor. El análisis de mutaciones en las muestras de biopsia no se realiza de forma rutinaria en la mayoría de los centros, a menudo porque la cantidad de tejido es insuficiente.

El algoritmo de tratamiento para el GIST primario sin metástasis se muestra en la Fig. 4. Se pueden observar tumores gástricos de menos de 2 cm. Algunos GIST de hasta 8 cm de tamaño pueden ser extirpados por laparoscopia41.Algunos GIST se originan en áreas técnicamente difíciles, como la unión gastroesofágica, el duodeno42 , o el recto43. La terapia neoadyuvante está a menudo indicada para tales tumores situados en localizaciones difíciles, los que son muy grandes (> 10 cm), o los que requieren una extensa cantidad de tejido normal para ser extirpados. Si se inicia el imatinib neoadyuvante, nuestra práctica ha sido repetir una TC con contraste a las 3 semanas para evaluar la reducción del realce y la densidad del tumor, lo que indicaría una respuesta. Si el tumor ha respondido, generalmente obtenemos la siguiente imagen a los 4 meses y solemos operar entre los 6 y los 9 meses, después de lo cual suele haber poca reducción adicional del tumor. Si el tumor no ha respondido, es posible que el tumor sea insensible al imatinib porque contiene una mutación D842V de PDGFRA o carece de una mutación de KIT o PDGFRA. Aunque se han realizado algunos ensayos que demuestran la seguridad del tratamiento neoadyuvante44,45, no se ha demostrado una mejora en la tasa de resección R0 o en la supervivencia global. No obstante, la disminución de la vascularidad y del tamaño del tumor facilita la resección y permite preservar el tejido normal.

FIGURA 4.Algoritmo de tratamiento para guiar el manejo del tumor del estroma gastrointestinal primario

Abreviaturas: GIST, tumor del estroma gastrointestinal; IM, mesilato de imatinib; SDH, succinato deshidrogenasa; TKI, inhibidor de la tirosina quinasa.

*Se requiere resección multivisceral o tumor extenso complejo. **Los tumores complejos pero resecables que no responden a la neoadyuvancia IM también se pueden tratar directamente con cirugía.

Adaptado de Etherington y DeMatteo 38 y Joensuu y DeMatteo 39 con permiso.

Antes de la llegada de los TKI, informamos de que la supervivencia global de los pacientes con GIST primario tras la resección quirúrgica era del 54% a los 5 años46. Sin embargo, ahora sabemos que el 70% de los pacientes con un GIST de 3 cm o más se curarán sólo con la cirugía, según el brazo de placebo del ensayo Z9001 del American College of Surgeons Oncology Group (ACOSOG) de fase III47. Este ensayo estableció que un año de imatinib adyuvante aumenta la supervivencia sin recidiva, y condujo a la aprobación del imatinib adyuvante por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU. y la Agencia Europea del Medicamento47,48 . Es importante destacar que la tasa de recidiva tumoral aumentó sustancialmente después de suspender el imatinib tras el primer año de tratamiento. Llamativamente, las curvas de supervivencia libre de recidiva del placebo y del imatinib se unieron tras un seguimiento prolongado de los pacientes, lo que indica que el imatinib adyuvante no es curativo en presencia de enfermedad residual microscópica. El ensayo escandinavo de fase III SSG XVIII demostró que la supervivencia libre de recidiva era mayor después de 3 años de imatinib adyuvante que después de sólo 1 año49, y la supervivencia global también aumentó50,51. El ensayo de fase II PERSIST-5 (Postresection Evaluation of Recurrence-free Survival for Gastrointestinal Stromal Tumors with 5 Years of Adjuvant Imatinib) demostró que ningún paciente con una mutación sensible al imatinib desarrolló una recidiva tumoral mientras tomaba el fármaco52. Cabe destacar, sin embargo, que el tratamiento se interrumpió en la mitad de los pacientes, sobre todo debido a la preferencia del paciente.

El pronóstico después de la resección de un GIST primario y localizado es una función del tamaño del tumor, la localización y la tasa mitótica. Existe una variedad de herramientas de pronóstico. Miettinen y Lasota19 incorporaron la tasa mitótica del tumor, el tamaño y la localización (el estómago es más favorable que el intestino delgado o el recto) y es la base del sistema de estatificación de la American Joint Commission on Cance53 r. Posteriormente, creamos un nomograma en línea para estimar la supervivencia libre de recidiva a 2 y 5 años después de la resección (https://www.mskcc.org/nomograms/gastrointestinal),54 que ha sido validado por otros55,56 . El estado de la mutación tumoral es otra variable importante, ya que los pacientes con una deleción del exón 11 de KIT, en particular la que afecta a los aminoácidos 557 y 558, tienen peores resultados en ausencia de imatinib57,58. La recomendación actual es de 3 años de tratamiento adyuvante con imatinib para los pacientes con un riesgo moderado o alto de recidiva, aunque el tratamiento crónico (> 5 años) puede estar indicado para determinados pacientes, como los que tienen una tasa mitótica elevada o la rotura del tumor antes o durante la operación. Cuando se utiliza imatinib neoadyuvante, generalmente se continúa con el imatinib en el postoperatorio, especialmente porque puede desconocerse la tasa mitótica previa al tratamiento. Todavía no se han realizado ensayos adyuvantes con otros TKI.

Cirugía para el tumor del estroma gastrointestinal metastásico

Los lugares más frecuentes de recurrencia en los GIST son el hígado y el peritoneo. Algunos pacientes tienen la enfermedad limitada a una de estas localizaciones. Las metástasis óseas son infrecuentes y las metástasis pulmonares son raras. La cirugía rara vez es la primera línea de tratamiento para los GIST metastásicos. La hemorragia incontrolable, el dolor severo y la obstrucción intestinal ocurren raramente pero son indicaciones para la cirugía. Todos los demás pacientes son tratados inicialmente con un TKI si su tumor tiene una mutación en KIT o PDGFRA.

Múltiples estudios han demostrado que la cirugía para el GIST metastásico es segura59,60. Sin embargo, la eficacia de la cirugía para prolongar la supervivencia global no está probada. Ha habido múltiples intentos de llevar a cabo un ensayo clínico aleatorio de la cirugía para pacientes con GIST metastásico que responden a imatinib. Los intentos en Estados Unidos, Europa y China han fracasado. La justificación de la cirugía es que el imatinib tiene una tasa de respuesta completa inferior al 3% y una mediana de supervivencia sin progresión (SLP) inferior a 2 años61. Además, la citorreducción puede reducir el número de clones resistentes preexistentes, retrasando así la progresión del tumor. Para los pacientes con una carga de enfermedad limitada, existe incluso un potencial curativo siempre que se continúe con el tratamiento con TKI después de la cirugía. Todos estos puntos deben tenerse en cuenta a la hora de ayudar a un paciente a decidir si se somete a la resección de un GIST metastásico.

De forma análoga a nuestro enfoque de la terapia neoadyuvante para los pacientes con GIST primario, evaluamos la respuesta temprana al imatinib en los GIST metastásicos con una tomografía computarizada con contraste a las 3 semanas y, por lo general, operamos entre los 6 y los 9 meses de tratamiento, tras lo cual es poco probable que se altere la operación. La cirugía se considera si existe la posibilidad de tratar toda la enfermedad que es identificable por la evaluación radiológica. En cuanto a las metástasis hepáticas, esto puede incluir una combinación de resección y ablación. A diferencia de lo que ocurre en el hígado, es frecuente descubrir tumores adicionales en la cavidad peritoneal en el momento de la operación, y el paciente debe ser advertido de ello antes de la misma. Los tumores peritoneales suelen estar situados encima de estructuras como el intestino, el epiplón u otra grasa, o la superficie inferior de la pared abdominal, y a menudo pueden extirparse con un sacrificio mínimo del tejido normal.

Los resultados combinados de la resección quirúrgica en GIST metastásicos en dos instituciones se muestran en la Fig. 5. Como era de esperar, los pacientes que tenían la enfermedad estable o que seguían respondiendo al tratamiento con TKI tuvieron la SLP más larga (mediana de 30-36 meses). 62 Sin embargo, hay un considerable sesgo de tiempo de espera en este análisis de los diferentes grupos de pacientes, lo que impide sacar conclusiones definitivas. Lo que está claro, sin embargo, es que la cirugía para la resistencia multifocal tiene un valor incierto. Algunos pacientes con GIST metastásico tendrán una progresión de la enfermedad limitada inicialmente a un solo tumor (es decir, una progresión unifocal). En el pasado, la cirugía se consideraba a menudo para la progresión unifocal, pero ahora hay múltiples TKIs disponibles. No obstante, los pacientes que se sometieron a cirugía para la enfermedad unifocal alcanzaron una mediana de la SLP de 11 meses, mientras que los que recibieron sunitinib como agente de segunda línea tuvieron una mediana de la SLP de 6,8 meses63. Resulta interesante que la tasa mitótica de las metástasis resecadas se correlacione con la supervivencia posterior, lo que pone de relieve que la tasa mitótica también significa la biología del tumor en el entorno metastásico después de la terapia62.

FIGURA 5.Impacto de la resección quirúrgica en el tumor del estroma gastrointestinal metastásico

Abreviatura: PFS, supervivencia libre de progresión.

Basado en Etherington y DeMatteo 38 y Joensuu y DeMatteo. 39

Después de la resección quirúrgica del GIST metastásico, se continúa con un TKI porque la progresión es muy probable, dado que la recurrencia casi siempre se producía después de la resección de la enfermedad metastásica antes de la llegada de los TKI64 y sabemos que el imatinib adyuvante ni siquiera es curativo. En el caso de los pacientes que no experimentan progresión tumoral, se suele continuar con el TKI que se utilizó antes de la operación. Para aquellos con un GIST resistente a los TKI, no hay directrices claras para elegir el TKI postoperatorio. En esta situación, se suele realizar un análisis de mutaciones, pero normalmente sólo se perfila un tumor. Se ha demostrado que las metástasis individuales pueden desarrollar diferentes mutaciones secundarias65  y lo mismo se aplica probablemente a los focos residuales de enfermedad metastásica microscópica.

NUEVOS INHIBIDORES DE LA TIROSINA QUINASA PARA EL TRATAMIENTO DEL TUMOR DEL ESTROMA GASTROINTESTINAL LOCALMENTE AVANZADO Y METASTÁSICO

Cinco terapias han recibido la aprobación reglamentaria para el tratamiento de los GIST irresecables y/o metastásicos, lo que representa un logro notable para una neoplasia poco frecuente. Esto es posible debido a la exquisita dependencia de las células GIST de la señalización oncogénica de KIT o PDGFRA. En consecuencia, el desarrollo de fármacos clínicos en GIST durante las últimas décadas ha explotado con éxito la inhibición de la quinasa con inhibidores específicos de moléculas pequeñas.

Tumor del estroma gastrointestinal sin tratamiento previo, localmente avanzado o mestastásico

El tumor del estroma gastrointestinal tiene un patrón típico de diseminación metastásica que suele afectar al hígado y al peritoneo, mientras que otras localizaciones rara vez se ven afectadas. Los GIST localmente avanzados o metastásicos recién diagnosticados se tratan con 400 mg diarios de imatinib de primera línea, un TKI con actividad contra las tirosina quinasas receptoras KIT y PDGFRA mutantes66. Esta decisión de tratamiento se considerará si la cirugía se pospone o es rechazada por un consejo multidisciplinar de sarcomas, y las pruebas genéticas moleculares confirman la presencia de una mutación sensible al imatinib. Con la excepción de algunos subtipos moleculares específicos (KIT/PDGFRA de tipo salvaje y PDGFRA mutante D842V), la mayoría de los GIST responderán al tratamiento con imatinib, con un beneficio medio de entre 20 y 24 meses de mediana de SLP, aunque es probable que esta cifra sea aún mayor con el tratamiento contemporáneo de estos pacientes63,6669.

TABLE 3. Clinical Activity Shown in Pivotal Clinical Trials by the Five Tyrosine Kinase Inhibitors With Regulatory Approval for the Treatment of Unresectable or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor

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El genotipado de KIT/PDGFRA también proporciona información valiosa para el tratamiento de estos pacientes en el entorno metastásico. Los pacientes cuyo tumor tiene una mutación primaria en el exón 11 de KIT tienen una probabilidad notablemente mayor de lograr una respuesta completa o parcial y una SLP más prolongada que los pacientes con una mutación en el exón 9 de KIT o sin mutaciones en la quinasa detectadas21. Asimismo, el subgrupo de pacientes con GIST con una mutación primaria en el exón 9 de KIT se beneficia especialmente de una dosis doble de imatinib (400 mg de imatinib dos veces al día70).Sorprendentemente, y a diferencia de otros tipos de tumores con patrones biológicos similares, existe un subgrupo significativo de pacientes con GIST metastásico que presenta una respuesta excepcional a largo plazo a imatinib, con un tercio que alcanza el control de la enfermedad durante 5 años o más y entre el 7% y el 9% con un control de la enfermedad durante 10 años o más71,72.

Desafíos en el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal resistente a imatinib

El principal mecanismo de fracaso de imatinib es la aparición de subpoblaciones resistentes que albergan mutaciones secundarias heterogéneas en KIT, lo que ocurre hasta en el 90% de los pacientes con GIST26,73 (Fig. 6)Estas mutaciones no son aleatorias y se agrupan en dos zonas calientes del dominio quinasa de KIT: el bolsillo de unión del adenosín trifosfato (codificado por los exones 13 y 14) y el bucle de activación (codificado por los exones 17 y 18). De ahí que el desarrollo de fármacos durante las últimas décadas se haya centrado en los inhibidores multicinasa, con el objetivo de ampliar el espectro de mutaciones de la quinasa KIT efectivamente inhibidas. Como resultado, sunitinib en 2006 y regorafenib en 2013 recibieron la aprobación reglamentaria para el tratamiento de pacientes con GIST metastásico en segunda y tercera línea, respectivamente63,67. Este beneficio, sin embargo, es modesto en comparación con imatinib, con una mediana de SLP de aproximadamente 5 meses y una tasa de respuesta global inferior al 10% (Tabla 3). Estos resultados son en gran medida paralelos a los de otros TKIs activos investigados principalmente en estudios de fase II de un solo brazo (Tabla 4).74  Nosotros y otros hemos demostrado que todos los TKIs aprobados o estudiados clínicamente en GIST son activos sólo contra un subconjunto del espectro mutacional secundario de KIT, que en el contexto de la heterogeneidad intratumoral constituye el principal determinante del fracaso del tratamiento en GIST resistente a imatinib7577.

FIGURA 6.Perfil de sensibilidad de los cinco fármacos con aprobación regulatoria para el tumor del estroma gastrointestinal

El verde indica sensibilidad y el rojo indica resistencia. Los recuadros rojo y verde en D816 indican las diferencias de sensibilidad según el cambio de aminoácido (estos fármacos son resistentes a la sustitución D816V). Estos perfiles se han establecido en base a investigaciones bibliográficas de estudios in vitro e in vivo y datos clínicos, si están disponibles. La investigación futura con estudios correlativos de pacientes confirmará o redefinirá aún más los hallazgos de laboratorio.

Abreviaturas: AV, avapritinib; Ex, exón; GIST, tumor del estroma gastrointestinal; IM, mesilato de imatinib; RE, regorafenib; RI, ripretinib; SU, sunitinib.

TABLE 4. Tyrosine Kinase Inhibitors With KIT/PDGFRA Inhibitory Activity Tested in Advanced and Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumor, But Without Regulatory Approval for This Indication

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El predominio de la reactivación de KIT como resultado de mutaciones secundarias de resistencia en KIT tras el fracaso de imatinib apoya firmemente el papel prominente de KIT o PDGFRA como impulsores críticos a lo largo del curso de la enfermedad. Por lo tanto, las nuevas estrategias terapéuticas se centrarán en atacar los receptores KIT y PDGFRA, pero también abordarán la heterogeneidad de las mutaciones resistentes y los mutantes específicos multirresistentes.

Ripretinib, un inhibidor de la tirosina quinasa de control de cambio para el tratamiento del tumor del estroma gastrointestinal resistente al imatinib

Ripretinib se diseñó específicamente para inhibir las dos regiones de control del interruptor que regulan estrechamente la transición entre la conformación inactiva y la activa de la quinasa: el bolsillo inhibidor en el dominio de la yuxta membrana (codificado por el exón 11 de KIT o el exón 12 de PDGFRA) y el interruptor activador en el bucle de activación (exones 17 y 18 de KIT y 18 y 19 de PDGFRA). Así, la antagonización del estado activo de la quinasa y su estabilización en su conformación inactiva permite a ripretinib dirigirse más ampliamente a la heterogeneidad de las mutaciones primarias y secundarias en KIT y PDGFRA94

Tras un rápido desarrollo clínico inicial, ripretinib se estudió finalmente en un ensayo internacional, multicéntrico, doble ciego y de fase III que asignó aleatoriamente a 129 pacientes con TEGI metastásico 2:1 a ripretinib (85 pacientes) o a placebo (44 pacientes) tras la progresión de la enfermedad a al menos las tres terapias aprobadas (imatinib, sunitinib y regorafenib) 68.  El ensayo cumplió su objetivo principal, ya que ripretinib mejoró significativamente la mediana de la SLP en comparación con el placebo, pasando de 1,0 a 6,3 meses (HR, 0,15; IC del 95%, 0,09-0,25; p < 0,0001). La actividad de ripretinib se logró en gran medida mediante la estabilización de la enfermedad, ya que el 47% de los pacientes permanecían estables a las 12 semanas, y ocho (9,5%) de los 85 pacientes evaluables que recibieron ripretinib obtuvieron una respuesta parcial. El 19% de los pacientes mostraron una progresión de la enfermedad en la primera evaluación radiológica (Tabla 3). Ripretinib fue bien tolerado en general, con efectos secundarios que fueron comúnmente de bajo grado y manejables. El perfil de seguridad fue coherente con un TKI con actividad inhibidora de KIT/PDGFRA; los acontecimientos adversos más comunes relacionados con el tratamiento o emergentes del tratamiento (≥ 20%) fueron alopecia, mialgia, náuseas, fatiga, eritrodisestesia palmo-plantar y diarrea. Cinco pacientes (6%) que recibieron ripretinib requirieron una reducción de la dosis y sólo cuatro pacientes (5%) tuvieron acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento que llevaron a la interrupción definitiva del fármaco del estudio. En conjunto, el perfil de seguridad de ripretinib parece ser más favorable que el de los anteriores TKI aprobados tras la falta de respuesta a imatinib. Sobre la base de estos datos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea del Medicamento aprobaron 150 mg diarios de ripretinib para el tratamiento de pacientes con GIST que hayan recibido un tratamiento previo con tres o más inhibidores de la cinasa, incluido el imatinib.

¿Cómo progresa la enfermedad GIST en pacientes tratados con un inhibidor amplio de KIT/PDGFRA como ripretinib? Es fundamental responder a esta pregunta para avanzar en nuevas estrategias terapéuticas en un futuro próximo. Es concebible que una inhibición más amplia de la quinasa pueda conducir a mecanismos de progresión independientes de KIT95,96. Sin embargo, los datos preliminares de estudios recientes pueden argumentar en contra de esto y sugieren que determinadas sustituciones de KIT o PDGFRA pueden ser difíciles de inhibir por completo, como el PDGFRA D842V multirresistente de GIST (y su homólogo KIT D816V)  (Fig. 6)24. Asimismo, aunque ripretinib beneficia a todos los GIST con mutación en KIT, la curva de SLP de los pacientes con GIST que albergan cualquier mutación en el exón 17 de KIT parece ser más favorable que las mutaciones que surgen en el exón 1397. Por último, la muerte celular inducida por ripretinib es aparentemente insuficiente98, ya que la tasa de respuesta alcanzada está por debajo de la barra del 10% y, por tanto, no difiere de la de otros TKI tras el fracaso de imatinib.

Por último, también cabe destacar que este ensayo descubrió una naturaleza altamente agresiva del GIST en esta fase de la enfermedad, lo que debería tener implicaciones clínicas: la mediana de supervivencia global fue de 15,1 meses para los pacientes tratados en el brazo de ripretinib y de 11,6 meses para los pacientes con placebo con cruce (29 pacientes) 68. Sin embargo, la mediana de supervivencia global para los 15 pacientes que no cruzaron fue de 1,8 meses. Estos hallazgos deberían alertar a los clínicos para minimizar en lo posible el tiempo sin tratamiento con TKI en esta población de pacientes.

Avapritinib para el tratamiento de pacientes con tumor de estroma gastrointestinal con mutación D842V del PDGFRA

La mayoría de las mutaciones primarias de ganancia de función de PDGFRA implican la sustitución de ácido aspártico por valina en el codón 842 del exón 18 de PDGFRA (D842V). Es importante destacar que la mutación D842V de PDGFRA (aproximadamente el 5% de todos los GIST) junto con su sustitución homóloga en KIT (D816V) -una mutación secundaria poco común- son intrínsecamente resistentes a todas las terapias conocidas99,100. Esto ocurre porque todos los TKIs dirigidos a KIT y PDGFRA son inhibidores de tipo II y, por lo tanto, no son capaces de unirse a la conformación activa fuertemente inducida por esta mutación específica. Por el contrario, avapritinib se diseñó específicamente como un inhibidor de tipo I potente y altamente selectivo, mostrando una alta actividad afectiva e inhibitoria contra PDGFRA D842V y KIT D816V, así como contra otros mutantes en el bucle de activación101

Avapritinib se investigó en un gran ensayo de fase I en humanos que reclutó a un total de 250 pacientes con GIST avanzado o metastásico, incluidos 56 con GIST con mutación D842V del PDGFRA (20 del grupo de escalada de dosis y 36 a la dosis recomendada de fase II) 23.  Avapritinib demostró ser un hito en el tratamiento del cáncer, con una tasa de control de la enfermedad del 100% en todas las dosis, logrando una tasa de respuesta global del 91% (13% de respuesta completa, 79% de respuesta parcial) y una mediana de la SLP de 34 meses, una actividad excepcional para este subconjunto de pacientes con enfermedad anteriormente multirresistente (Tabla 3 y Tabla 4). El perfil de toxicidad de avapritinib incluye datos de 250 pacientes, incluidos 167 pacientes tratados con la dosis recomendada de fase II de 300 mg diarios. En general, los acontecimientos adversos fueron coherentes con la inhibición de KIT y PDGFRA en el objetivo, por lo que coinciden con los efectos secundarios observados con otros TKI dirigidos a estos receptores (≥ 20%): náuseas, anemia, diarrea, fatiga, disminución del apetito, edema periorbital, edema facial, deterioro de la memoria, edema periférico, aumento de la bilirrubina en sangre, neutropenia, cambios en el color del cabello y disgeusia. En la población de seguridad se requirieron interrupciones y reducciones de dosis debido a acontecimientos adversos por todas las causas, respectivamente, en el 67,6% y el 32,4% de los pacientes. La interrupción del fármaco debido a acontecimientos adversos relacionados con el tratamiento se produjo en el 9,6% de los pacientes a la dosis recomendada en la fase II.102.Aunque los efectos cognitivos y la hemorragia intracraneal se notifican con otros agentes antitumorales, fueron más notables en este ensayo clínico, en particular el primero. Por lo tanto, se aconseja vigilar cuidadosamente los efectos cognitivos para interrumpir el tratamiento a tiempo, en particular durante los primeros meses de tratamiento en los pacientes de edad avanzada.

Sobre la base de estos datos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos aprobó el avapritinib para el tratamiento de los TEGI irresecables o metastásicos que albergan cualquier mutación del exón 18 del PDGFRA, mientras que la aprobación de la Agencia Europea de Medicamentos se limita únicamente a los mutantes del PDGFRA D842V. Sin embargo, no se ha concedido la aprobación para el tratamiento de pacientes con GIST con mutación KIT, a pesar de haber mostrado actividad en el ensayo de fase I y en un ensayo aleatorizado de fase III en comparación con regorafenib en tercera línea.103. Dada la elevada actividad antitumoral en el subconjunto de pacientes con GIST con la sustitución PDGFRA D842V, se recomendaría tratar a estos pacientes con avapritinib en primera línea. La resistencia acabará produciéndose como resultado de la expansión policlonal de clones resistentes con mutaciones secundarias en el bolsillo de unión del trifosfato de adenosina, lo que supone un paralelismo con la resistencia en los GIST con mutación de KIT24. Aunque los inhibidores de la multicinasa, como sunitinib y regorafenib, podrían tener cierta actividad, se carece de tratamientos realmente eficaces tras la progresión de avapritinib. En ausencia de cualquier alternativa de tratamiento, podría considerarse mantener avapritinib, ya que parece mejorar la supervivencia global a pesar de la progresión24.

CONCLUSIÓN

La determinación de subtipos moleculares específicos es la piedra angular para el manejo clínico del GIST desde la enfermedad localizada hasta la metastásica, dada su relevancia para predecir el comportamiento clínico y la respuesta a los agentes molecularmente dirigidos. Aunque el GIST es ampliamente conocido, sigue siendo una enfermedad rara; por lo tanto, las decisiones de tratamiento deben tomarse dentro de equipos multidisciplinarios con experiencia en sarcomas para recomendar las combinaciones correctas de agentes sistémicos y tratamientos locales. En este sentido, animamos a los clínicos a tratar a estos pacientes en ensayos clínicos y así allanar el camino a nuevas oportunidades terapéuticas para mejorar aún más los resultados en GIST.

Texto original: «The GIST of Advances in Treatment of Advanced Gastrointestinal Stromal Tumor»

https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/EDBK_351231

Texto traducido por

«punto de encuentro y de información de los pacientes de gist»